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Domperidone 10mg compresse rivestite con film Domperidone è indicato per il sollievo dei sintomi di nausea e vomito. 4.2 Posologia e modo di somministrazione compresse Domperidone dovrebbero essere usati a più bassa dose efficace per il minor tempo necessario per controllare la nausea e il vomito Si consiglia di assumere le compresse domperidone per via orale prima dei pasti. Se preso dopo i pasti, l'assorbimento del farmaco è piuttosto rallentato. I pazienti dovrebbero cercare di prendere ogni dose al tempo previsto. Se una dose programmata è mancato, la dose deve essere omessa e il consueto schema di dosaggio riprende. La dose non deve essere raddoppiata per compensare la dose dimenticata. Normalmente, la durata massima del trattamento non dovrebbe superare una settimana. Adulti e adolescenti (oltre i 12 anni e di peso 35 kg o più) Un 10mg tablet fino a tre volte al giorno con una dose massima di 30 mg al giorno. Neonati, bambini (meno di 12 anni di età) e adolescenti di peso inferiore a 35 kg A causa della necessità di un dosaggio accurato, compresse, granuli effervescenti e supposte non sono adatti per l'uso nei bambini e adolescenti di peso inferiore a 35 kg. Domperidone è controindicato in caso di insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). modifica della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve non è tuttavia necessaria (vedere paragrafo 5.2). Dal momento che l'emivita di eliminazione del domperidone è prolungata in caso di insufficienza renale grave, sulla somministrazione ripetuta, la frequenza di somministrazione di domperidone dovrebbe essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità della perdita di valore, e la dose può essere necessario ridurre. Modo di somministrazione Per somministrazione orale. Domperidone è controindicato nelle seguenti situazioni: • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • rilascio di prolattina pituitaria tumorale (prolattinoma). • Domperidone non deve essere utilizzato quando la stimolazione della motilità gastrica potrebbe risultare dannosa: emorragie gastrointestinali, ostruzione meccanica o perforazione. • Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (paragrafo 5.2). • Nei pazienti che hanno conosciuto il prolungamento esistente di intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, pazienti con disturbi elettrolitici significativi o malattia cardiaca sottostante come l'insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4). • La co-somministrazione con farmaci QT prolungamento (vedere paragrafo 4.5). • La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 (indipendentemente dalla loro effetti prolungamento QT) (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Anche se gli effetti collaterali neurologici sono rari (vedere paragrafo 4.8), il rischio di effetti collaterali neurologici è più elevata nei bambini piccoli poiché le funzioni metaboliche e la barriera emato-encefalica non sono completamente sviluppati nei primi mesi di vita. Il sovradosaggio può causare sintomi extrapiramidali nei bambini, ma altre cause devono essere prese in considerazione. L'emivita di eliminazione del domperidone è prolungata in caso di insufficienza renale grave. Per la somministrazione ripetuta, la frequenza di somministrazione di domperidone deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità dell'insufficienza renale. La dose può essere necessario ridurre. Tali pazienti in terapia prolungata devono essere regolarmente. Domperidone è stato associato con un prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma. Durante la sorveglianza post-marketing, ci sono stati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta nei pazienti che assumono domperidone. Questi rapporti inclusi pazienti con fattori di confondimento di rischio, alterazioni elettrolitiche e trattamenti concomitanti che possono essere stati concause (vedere paragrafo 4.8). Studi epidemiologici hanno dimostrato che domperidone è stato associato ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari gravi o morte cardiaca improvvisa (vedere paragrafo 4.8). Un rischio più elevato è stato osservato nei pazienti di età superiore ai 60 anni, i pazienti che assumono dosi giornaliere superiori a 30 mg, e pazienti contemporaneamente l'assunzione di farmaci di prolungamento dell'intervallo QT o inibitori del CYP3A4. Il domperidone dovrebbe essere utilizzato alla dose minima efficace in adulti e bambini. Domperidone è controindicato nei pazienti con nota prolungamento esistente di intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, in pazienti con disturbi significativi elettrolitici (ipopotassiemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia), o bradicardia, o in pazienti con malattie cardiache sottostanti come l'insufficienza cardiaca congestizia a causa di un aumento del rischio di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3.). disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) o bradicardia sono noti per essere le condizioni che aumentano il rischio proaritmici. Il trattamento con domperidone dovrebbe essere interrotto se segni o sintomi si verificano che possono essere associati con aritmia cardiaca, e le pazienti dovrebbero consultare il proprio medico. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci. La co-somministrazione di levodopa: Anche se si ritiene necessario alcun aggiustamento del dosaggio di levodopa, con un aumento della concentrazione plasmatica di levodopa (max 30-40%) è stato osservato quando il domperidone è stata presa in concomitanza con levodopa. Vedere la sezione 4.5. Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio Lapp non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene 0.97mmol (0.042mg) di sodio per compressa. Ciò deve essere tenuto in considerazione dai pazienti con una dose controllata di sodio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione La principale via metabolica del domperidone è attraverso il CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono che l'uso concomitante di farmaci che inibiscono significativamente questo enzima può determinare un aumento dei livelli plasmatici di domperidone. in vivo farmacocinetica / studi di interazione farmacodinamica separati con ketoconazolo per via orale o eritromicina orale in soggetti sani hanno confermato una marcata inibizione del CYP3A4 mediato metabolismo di primo passaggio del domperidone da questi farmaci. Con la combinazione di 10mg domperidone orale quattro volte al giorno e ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, un prolungamento dell'intervallo QTc medio di 9,8 msec è stato osservato nel corso del periodo di osservazione, con cambiamenti in singoli punti di tempo variabili da 1,2 a 17,5 msec. Con la combinazione di domperidone 10 mg quattro volte al giorno ed eritromicina orale 500 mg tre volte al giorno, significa QTc durante il periodo di osservazione è stata prolungata da 9,9 msec, con cambiamenti in singoli punti di tempo che vanno da 1,6 a 14,3 msec. Sia la Cmax e l'AUC del domperidone allo steady-state sono state aumentate di circa tre volte in ciascuno di questi studi di interazione. In questi monoterapia studi domperidone a 10 mg somministrato per via orale quattro volte al giorno hanno aumenti della media QTc di 1,6 msec (studio ketoconazolo) e 2.5 msec (studio eritromicina), mentre la monoterapia con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) e l'eritromicina monoterapia (500 mg tre volte al giorno) ha portato a un aumento del QTc di 3,8 e 4,9 msec rispettivamente, nel periodo di osservazione. rischio di insorgenza di prolungamento dell'intervallo QT Maggiore, a causa di interazioni farmacodinamiche e / o farmacocinetiche. L'uso concomitante delle seguenti sostanze è controindicata QTc di prolungamento medicinali • antiaritmici di classe IA (ad esempio disopiramide, idrochinidina, chinidina) • antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo) • alcuni antipsicotici (ad esempio aloperidolo, pimozide, sertindolo) • alcuni antidepressivi (ad esempio citalopram, escitalopram) • alcuni antibiotici (ad esempio eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, spiramicina) • alcuni agenti antifungini (ad esempio pentamidina) • alcuni agenti antimalarici (in particolare alofantrina, lumefantrina) • alcuni medicinali gastro-intestinale (ad esempio cisapride, dolasetron, prucalopride) • alcuni antistaminici (ad esempio mequitazina, mizolastina) • alcuni farmaci utilizzati nel cancro (ad esempio toremifene, vandetanib, vincamina) • altri farmaci (es bepridil, difemanile, metadone) inibitori potenti del CYP3A4 (indipendentemente dalla loro effetti prolungando QT). cioè • azoli antifungini sistemici • alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina e telitromicina) L'uso concomitante delle seguenti sostanze non è raccomandato moderati inibitori del CYP3A4 cioè diltiazem, verapamil e alcuni macrolidi. L'uso concomitante delle seguenti sostanze richiede cautela in uso Cautela con bradicardia e farmaci ipopotassiemia inducono, così come con i seguenti macrolidi coinvolti nel prolungamento dell'intervallo QT: azitromicina e roxitromicina (claritromicina è controindicato in quanto è un potente inibitore del CYP3A4). Levodopa: aumento dei livelli plasmatici di levodopa (max 30-40%). Vedere paragrafo 4.4. L'elenco delle sostanze è rappresentativo e non esaustivo. Gli oppioidi possono antagonizzare gli effetti di domperidone sullo svuotamento gastrico. 4.6 Gravidanza e allattamento Ci sono limitati dati post-marketing sull'uso del domperidone nelle donne in gravidanza. Uno studio sui ratti ha mostrato tossicità riproduttiva ad una dose elevata, tossiche per la madre. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, domperidone dovrebbe essere usato in gravidanza solo se è giustificato dai benefici terapeutici attesi. Domperidone è escreto nel latte umano e neonati allattati al seno ricevono meno dello 0,1% della dose adattata al peso materno. Il verificarsi di effetti avversi, in particolare effetti cardiaci non si può escludere dopo l'esposizione attraverso il latte materno. Una decisione dovrebbe essere se interrompere l'allattamento o interrompere / astenersi dalla terapia con domperidone tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Si deve usare cautela in caso di fattori di rischio prolungamento QTc in neonati allattati al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Domperidone non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse al farmaco sono classificate di seguito in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100, per & lt; 1/10); non comuni (≥ 1 / 1.000, per & lt; 1/100); rari (≥1 / 10.000, per & lt; 1 / 1.000); molto raro (& lt; 1 / 10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). • Disturbo Sistema immunitario: Molto raro; reazione allergica, tra cui anafilassi, shock anafilattico, reazione anafilattica ed angioedema • disordine endocrino: rari; aumento dei livelli di prolattina • Disturbi del sistema psichiatrici: Molto rari: agitazione, nervosismo. • Patologie del sistema nervoso: Molto rari; effetti collaterali extrapiramidali, convulsioni, sonnolenza, mal di testa, non nota; distonia, sindrome delle gambe senza riposo * • Patologie dell'occhio: Non nota; crisi oculogira • Patologie cardiache: Non nota; Le aritmie ventricolari, QTc prolungamento, torsione di punta, morte cardiaca improvvisa (vedere paragrafo 4.4). • Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali rari, tra cui rarissimi crampi intestinali transitori, molto rara; diarrea • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro; orticaria, prurito, eruzioni cutanee • Sistema e della mammella riproduttivo: Non comune: dolore al seno, Rare; galattorrea, ginecomastia, amenorrea, non nota; riduzione della libido. • Le indagini: molto rari: test di funzionalità epatica. * Esacerbazione della sindrome delle gambe senza riposo nei pazienti con malattia di Parkinson. Poiché l'ipofisi è al di fuori della barriera emato-encefalica, domperidone può causare un aumento dei livelli di prolattina. In rari casi tale iperprolattinemia può causare effetti indesiderati neuro-endrocrinological come galattorrea, ginecomastia e amenorrea. effetti collaterali extrapiramidali sono eccezionali negli adulti. Questi effetti collaterali spontaneamente e completamente non appena il trattamento viene interrotto. disturbi extrapiramidali si verificano soprattutto nei neonati e nei bambini. Altri effetti relativi al sistema nervoso centrale di convulsioni, agitazione e sonnolenza sono molto rari e segnalati soprattutto nei neonati e nei bambini. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Sovradosaggio è stato riportato principalmente nei neonati e nei bambini. I sintomi di sovradosaggio possono includere agitazione, coscienza alterata, convulsioni, disorientamento, sonnolenza e reazioni extrapiramidali. Non esiste un antidoto specifico per il domperidone, ma in caso di sovradosaggio, il trattamento sintomatico di serie dovrebbe essere data immediatamente. La lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo, possono essere utili. monitoraggio ECG dovrebbe essere intrapreso, a causa della possibilità pf prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e una terapia di supporto. farmaci anticolinergici, anti-Parkinson possono essere utili nel controllo delle reazioni extrapiramidali. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Propulsives, codice ATC: A03F A03 Il domperidone è un antagonista della dopamina con proprietà anti-emetico domperidone non facilmente attraversare la barriera emato-encefalica. In utenti domperidone, soprattutto negli adulti, gli effetti collaterali extrapiramidali sono molto rari, ma domperidone favorisce il rilascio di prolattina dall'ipofisi. Il suo effetto antiemetico può essere dovuto a una combinazione di effetti periferici (gastrocinetici) e antagonismo dei recettori della dopamina nella zona chemoreceptor grilletto, che si trova al di fuori della barriera emato-encefalica in postrema. Gli studi su animali, insieme alle basse concentrazioni rilevate nel cervello, indicano un effetto prevalentemente periferico di domperidone sui recettori dopaminergici. Studi nell'uomo hanno dimostrato che domperidone per via orale aumenta abbassare la pressione esofagea, migliorare la motilità antroduodenale e accelerare lo svuotamento gastrico. Non vi è alcun effetto sulla secrezione gastrica. In accordo con le linee guida ICH-E14, uno studio approfondito sul QT è stato eseguito. Questo studio ha incluso un placebo, un comparatore attivo e un controllo positivo ed è stato condotto in soggetti sani con un massimo di 80 mg al giorno 10 o 20 mg somministrati 4 volte al giorno di domperidone. Questo studio ha trovato una differenza massima di QTc tra il domperidone e placebo in LS-means nel cambiamento dal basale di 3,4 msec per 20 mg domperidone somministrato 4 volte al giorno il giorno 4. Il CI 2 lati 90% (1,0-5,9 msec) non superare i 10 msec. Non clinicamente rilevanti effetti QTc sono stati osservati in questo studio, quando il domperidone è stato somministrato a un massimo di 80 mg / die (vale a dire più del doppio il dosaggio massimo raccomandato). Tuttavia, due precedenti studi di interazione tra farmaci hanno mostrato alcune prove di prolungamento dell'intervallo QTc quando domperidone è stato somministrato in monoterapia (10 mg 4 volte al giorno).Le grandi time-matched differenza media del QTcF tra il domperidone e placebo è stato di 5,4 msec (IC 95% : -1.7 a 12,4) e 7,5 msec (IC 95%: 0,6-14,4), rispettivamente. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Domperidone è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale con concentrazioni plasmatiche di picco di circa 1 ora dopo la somministrazione. I valori di Cmax e di AUC di domperidone aumentano proporzionalmente con la dose nel range di dosaggio da 10 mg a 20 mg. Un accumulo 2- a 3 volte di domperidone AUC è stato osservato con ripetuti quattro volte al giorno (ogni 5 ore) dosaggio di domperidone per 4 giorni. La bassa biodisponibilità assoluta di domperidone orale (circa il 15%) è dovuta ad un esteso metabolismo di primo passaggio nella parete intestinale e del fegato. Anche se la biodisponibilità del domperidone è aumentata nei soggetti normali quando assunto dopo un pasto, i pazienti con disturbi gastro-intestinali devono assumere domperidone 15-30 minuti prima di un pasto. Ridotta acidità gastrica compromette l'assorbimento di domperidone. La biodisponibilità orale è ridotta da una precedente somministrazione concomitante di cimetidina e bicarbonato di sodio. Il tempo di picco di assorbimento è leggermente ritardato e l'AUC è piuttosto aumentata quando il farmaco per via orale è preso dopo un pasto. domperidone orale non sembra accumulare o indurre il proprio metabolismo; un picco plasmatico dopo 90 minuti di 21 ng / ml dopo due settimane somministrazione orale di 30 mg al giorno era quasi la stessa di quella di 18 ng / ml dopo la prima dose. Domperidone è 91-93% legato alle proteine plasmatiche. studi di distribuzione con la droga radiomarcato su animali hanno mostrato distribuzione tissutale ampia, ma bassa concentrazione cerebrale. Piccole quantità di farmaco attraversano la placenta nei ratti. Domperidone subisce metabolismo epatico rapido ed esteso mediante idrossilazione e N-dealchilazione in esperimenti in vitro sul metabolismo con inibitori diagnostici hanno rivelato che il CYP3A4 è una forma importante di citocromo P-450 coinvolti nel N-dealchilazione di domperidone, mentre CYP3A4, CYP1A2 e CYP2E1 sono coinvolti in domperidone idrossilazione aromatica. escrezioni urinarie e fecali pari a 31 e 66% della dose orale, rispettivamente, la proporzione del farmaco escreta immodificata è piccola (10% di escrezione fecale e circa l'1% di escrezione urinaria). La vita plasmatica dopo una singola dose orale è di 7-9 ore nei soggetti sani ma è prolungata in pazienti con grave insufficienza renale. In soggetti con insufficienza epatica moderata (Pugh da 7 a 9, Child-Pugh B valutazione), l'AUC e la Cmax di domperidone è 2,9- e 1,5 volte più alto, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La frazione non legata è aumentato del 25%, e l'eliminazione emivita è prolungata da 15 a 23 ore. I soggetti con insufficienza epatica lieve hanno un'esposizione sistemica leggermente inferiore rispetto a soggetti sani a base di Cmax e di AUC, con nessun cambiamento nella proteina legante o emivita terminale. I soggetti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati. Domperidone è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). Nei soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina & lt; 30 ml / min / 1.73m2) l'emivita di eliminazione di domperidone è stata aumentata da 7,4 a 20,8 ore, ma i livelli plasmatici di farmaco erano inferiori rispetto ai volontari sani. Da molto piccola di farmaco immodificato (circa 1%) viene escreta per via renale, è improbabile che la dose di una singola somministrazione deve essere regolata in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, sulla somministrazione ripetuta, la frequenza di somministrazione deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità dell'insufficienza renale, e la dose può essere ridotta. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Elettrofisiologici in vitro e in vivo indicano un rischio moderato complessivo di domperidone per prolungare l'intervallo QT negli esseri umani. In esperimenti in vitro su cellule isolate transfettate con HERG e su miociti cavia isolati, rapporti di esposizione compresi tra 26-47 volte, sulla base di valori di IC50 che inibiscono correnti attraverso i canali ionici IKR rispetto alle concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo dopo la somministrazione di la dose massima giornaliera di 10 mg somministrati 3 volte al giorno. i margini di sicurezza per il prolungamento della durata del potenziale d'azione in esperimenti in vitro su tessuti cardiaci isolati di superamento delle concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo alla dose massima giornaliera (10 mg somministrato 3 volte al giorno) per 45 volte. margini di sicurezza in modelli in vitro proaritmici (isolato Langendorff cuore perfuso) hanno superato le concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo alla dose massima giornaliera (10 mg somministrati 3 volte al giorno) per 9- fino a 45 volte. Nei modelli in vivo senza il manifestarsi di per prolungamento dell'intervallo QTc nel cane e l'induzione di aritmie in un modello di coniglio sensibilizzati per torsione di punta hanno superato le concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo alla dose massima giornaliera (10 mg somministrati 3 volte al giorno) di oltre il 22 fold e 435 volte, rispettivamente. Nel modello cavia anestetizzata dopo infusioni endovenose lento, non ci sono stati effetti sul QTc a concentrazioni plasmatiche totali di 45,4 ng / mL, che sono 3 volte più elevate rispetto ai livelli plasmatici totali negli esseri umani alla dose massima giornaliera (10 mg somministrati 3 volte un giorno). La rilevanza di quest'ultimo studio per gli esseri umani a seguito di esposizione per somministrato per via orale domperidone è incerto. In presenza di inibizione del metabolismo tramite le concentrazioni plasmatiche libero del CYP3A4 di domperidone può salire fino a 3- volte. Nel corso di una dose elevata, tossiche per la madre (più di 40 volte la dose raccomandata), effetti teratogeni sono stati osservati nel ratto. Non è stata osservata teratogenicità nei topi e conigli. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Educativi rischio minimizzazione Materiali per contribuire a ridurre i rischi associati con l'utilizzo di questo farmaco. Wockhardt UK Ltd
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